Homer Wells (Tobey Maguire) ha vivido durante toda su vida entre las paredes del aislado orfanato de St Cloud. Cuando llega a la adolescencia, el director del centro, el doctor Larch (Michael Caine), lo prepara para ser su sucesor. Pero el joven siente la necesidad de abandonar el orfanato y conocer el mundo. Cautivado por la belleza de una chica (Charlize Theron) que visita el orfanato, Homer decide que ha llegado la hora de partir.
Cuando Jack Sparrow (Johnny Depp) vuelve a encontrarse con una mujer a la que había conocido años atrás (Penélope Cruz), no está seguro de si se trata de amor o si ella es una estafadora sin escrúpulos que lo está utilizando para encontrar la legendaria Fuente de la Juventud. A todo esto, Jack es capturado por el Queen Anne's Revenge, el barco del temible pirata Barbanegra (Ian McShane), que lo obliga a unirse a su tripulación, lo que le hará vivir una inesperada aventura en la que no sabe quién le inspira más miedo si Barbanegra o esa mujer que regresa del pasado.
El implacable Jack Bruhn (Burl Ives) y su banda de desertores se apoderan de un remoto poblado del Oeste, que permanece aislado por la nieve. Sólo el ranchero Blaise Starrett (Robert Ryan), al que la llegada de los forajidos le ha entorpecido la reclamación de sus tierras, hará frente a la banda de asesinos.
Tras encontrar un paso estratégico a través de las Rocosas canadienses para la construcción del ferrocarril Canadian Pacific, Tom Andrews le comunica a su jefe su intención de dimitir para casarse con Cecille Gautier. A través de su novia, Tom averigua que un comerciante, que se siente amenazado por la llegada del ferrocarril, ha puesto en pie de guerra a los indios por cuyas tierras pasará el tren
Vidal y sus amigos Ramón y Carmelo, son unos pequeños delincuentes que se divierten asaltando farmacias. Al robar la recaudación de un cine cometen su primer asesinato y entonces, ya no podrán detener una carrera criminal que terminará trágicamente.
Siguiendo la estela de lo sucedido en “Piratas del Caribe: el cofre del hombre muerto”, nuestros héroes, Will Turner y Elizabeth Swann, se han aliado con el capitán Barbossa para buscar y liberar al capitán Jack Sparrow del poder de Davy Jones. Mientras el Holandés Errante y la Compañía de las Indias Orientales causan estragos a lo largo de los Siete Mares, Will y Elizabeth navegan hacia Singapur, donde deben enfrentarse al astuto pirata chino Sao Feng. Ahora, en los mismísimos confines de la tierra, todos ellos deben elegir un bando en la batalla final, ya que no sólo sus vidas y fortunas, sino también el futuro de la piratería clásica, pende de un hilo...
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